유방암 신약개발에서 어떤 모델을 선택해야 할까요?
Organoid부터 PDX까지 Preclinical Model Selection

HER2 ADC, TROP2 ADC, targeted therapy 또는 immuno-oncology 후보물질을 평가할 때 중요한 것은 단순히 “breast cancer cell에서 효과가 있는가?”가 아닙니다. 치료제의 mechanism과 biomarker에 맞는 model을 선택하는 것이 preclinical study의 출발점입니다.

Breast Cancer는 하나의 질환이 아닙니다

유방암은 ER, PR, HER2 status뿐 아니라 mutation, gene expression, copy-number alteration과 다양한 surface target expression에 따라 서로 다른 molecular characteristics를 보입니다.

따라서 하나의 cell line에서 좋은 efficacy가 나타났다고 해서 다양한 환자 population에서도 같은 response를 기대할 수는 없습니다.

최근 preclinical development에서는 치료제의 mechanism과 target biomarker를 기준으로 여러 model을 단계적으로 연결하는 전략이 중요해지고 있습니다.

① Organoid — 빠른 Screening과 Patient Heterogeneity

Patient-derived organoid(PDO)는 환자 종양에서 유래한 3D model로, 2D cell culture보다 원래 tumor의 biological characteristics를 더 많이 유지할 수 있다는 장점이 있습니다.

여러 organoid model을 동시에 사용하면 후보물질을 빠르게 screening하면서 어떤 molecular subtype이나 biomarker profile에서 response가 나타나는지 비교할 수 있습니다.

특히 ADC와 targeted therapy에서는 target expression과 drug response의 관계를 탐색하는 데 유용합니다.

② PDX — 실제 Tumor Biology에 가까운 In Vivo Evaluation

Patient-Derived Xenograft(PDX)는 환자의 tumor tissue를 immunodeficient mouse에 이식하여 유지하는 model입니다.

Organoid screening에서 promising candidate나 responder population을 확인했다면 PDX를 이용해 in vivo efficacy, dose-response 및 tumor growth inhibition을 평가할 수 있습니다.

Patient history와 molecular profile이 잘 characterization된 PDX를 선택하면 단순 efficacy 시험을 넘어 biomarker-driven translational study로 확장할 수 있습니다.

③ Syngeneic Model — Immuno-Oncology라면 다른 접근이 필요합니다

일반적인 human PDX는 immunodeficient mouse를 사용하기 때문에 정상적인 immune system과 tumor의 interaction을 평가하는 데 제한이 있습니다.

Checkpoint inhibitor나 immune-mediated combination therapy처럼 immune response 자체가 중요한 연구에서는 immune-competent syngeneic model이 더 적합할 수 있습니다.

즉, 가장 복잡한 model이 항상 가장 좋은 model인 것이 아니라 연구 질문에 맞는 model을 선택하는 것이 중요합니다.

ADC 개발에서는 Biomarker가 더욱 중요합니다

ADC는 tumor cell surface에 존재하는 target antigen을 이용하기 때문에 target expression이 efficacy와 직접 연결될 가능성이 있습니다.

Breast cancer ADC 연구에서는 대표적으로 다음과 같은 biomarker가 활용됩니다.

Model을 먼저 고르기보다 Biomarker에서 시작하세요

예를 들어 TROP2-targeting ADC를 개발한다면 단순히 breast cancer model을 무작위로 선택하기보다 TROP2 expression이 서로 다른 model panel을 구성하는 것이 더 많은 정보를 줄 수 있습니다.

Response와 biomarker를 연결하면 왜 어떤 tumor는 반응하고 어떤 tumor는 반응하지 않는지를 연구할 수 있습니다.

Mutation, RNA expression, copy number, fusion, HLA 및 IHC data를 함께 활용하면 후보물질의 responder population과 resistance mechanism을 탐색하는 translational strategy로 발전시킬 수 있습니다.

Preclinical Development Workflow 예시

STEP 1 — Biomarker-defined Organoid Screening
여러 molecular subtype에서 후보물질의 response를 빠르게 비교

STEP 2 — Responder / Non-responder 분석
Drug response와 target expression 또는 molecular profile의 관계 분석

STEP 3 — PDX In Vivo Validation
선정된 model에서 efficacy와 dose-response 평가

STEP 4 — Translational Biomarker Analysis
Response와 연관된 biomarker 및 resistance mechanism 탐색

STEP 5 — Combination Strategy
필요하면 targeted therapy 또는 immunotherapy combination으로 확장

Breast Cancer Model Selection Checklist

✓ ER / PR / HER2 subtype은 무엇인가?

✓ ADC라면 target antigen expression을 확인했는가?

✓ 초기 high-throughput screening이 필요한가?

✓ Patient-derived model이 필요한가?

✓ In vivo efficacy까지 진행할 것인가?

✓ Immune response가 연구의 핵심인가?

✓ Responder와 non-responder를 비교할 것인가?

✓ Genomics / RNA / IHC biomarker data가 필요한가?

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